由于連續(xù)流微反應(yīng)在醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)方面具有更安全、更高效、更易放大、質(zhì)量更好和成本更低的特點(diǎn)，未來(lái)，流動(dòng)化學(xué)成為制藥等精細(xì)化工產(chǎn)業(yè)升級(jí)的關(guān)鍵，連續(xù)加氫技術(shù)和相應(yīng)設(shè)備的組合，更是實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥中間體高效合成的關(guān)鍵。
連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)及應(yīng)用，我們通過(guò)實(shí)際案例與大家分享。
在醫(yī)藥與精細(xì)化工領(lǐng)域中，保護(hù)與脫保護(hù)是一種較為常見(jiàn)的有機(jī)合成策略。多官能團(tuán)底物進(jìn)行多步有機(jī)合成時(shí)，通常需在反應(yīng)活性位引入相應(yīng)保護(hù)基以避免副產(chǎn)物的生成。
常見(jiàn)的保護(hù)基主要有芐基和芐氧羰基等。其中N-和O-芐基是有機(jī)合成中常用的保護(hù)基，一般可通過(guò)芐基鹵取代或苯甲醛縮合反應(yīng)將其引入底物分子中，用于保護(hù)醇、酚、羧酸和酰胺等物質(zhì)，使氨基、羥基等敏感基團(tuán)在多步合成過(guò)程中保持穩(wěn)定，而后根據(jù)產(chǎn)品要求進(jìn)行芐基脫保護(hù)。芐氧羰基是一種常見(jiàn)的胺保護(hù)基，又稱Cbz ，主要用于合成多肽。其與芐基保護(hù)基均可通過(guò)催化加氫、催化氫轉(zhuǎn)移氫解、均相還原反應(yīng)或酶促法等方式實(shí)現(xiàn)快速而高選擇性地脫保護(hù)。
當(dāng)?shù)孜锓肿訜o(wú)酸敏感基團(tuán)時(shí)，還可通過(guò)對(duì)甲苯磺酸、HBr/HOAc、液態(tài)HBr、液態(tài)HF等均相酸實(shí)現(xiàn)芐基或芐氧羰基的脫保護(hù)。
其中，催化氫轉(zhuǎn)移氫解和均相還原法具有反應(yīng)條件溫和、選擇性高和操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，但存在成本較高、廢液產(chǎn)生較多等問(wèn)題；酶促法面臨的菌種篩選和培育問(wèn)題制約其發(fā)展；而催化氫解憑借其原子經(jīng)濟(jì)性與高效綠色化等優(yōu)點(diǎn)在醫(yī)藥中間體等有機(jī)合成中得到廣泛應(yīng)用。莫西沙星、美羅培南和多利培南等抗菌藥的合成過(guò)程中均有涉及催化加氫脫保護(hù)。
傳統(tǒng)的催化加氫脫保護(hù)反應(yīng)一般選擇配有攪拌槳的高壓間歇加氫釜為反應(yīng)器，氫氣以氣泡形式引入反應(yīng)體系。攪拌可增強(qiáng)氣液兩相的湍動(dòng)程度，增大催化劑表面物質(zhì)的更新速率；同時(shí)破碎氣泡使氣液兩相界面積增大，并延長(zhǎng)氫氣在液相中的停留時(shí)間以增加氫氣的溶解量，強(qiáng)化傳質(zhì)和傳熱效率，但依然存在氣液傳質(zhì)效率低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等問(wèn)題，有些較難脫除的芐基甚至需要72 h才能完成。
連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)是連續(xù)流動(dòng)化學(xué)與微反應(yīng)器技術(shù)的結(jié)合體，它的出現(xiàn)為實(shí)現(xiàn)高效、綠色且可持續(xù)的有機(jī)化學(xué)合成提供了可能。該技術(shù)利用微通道的優(yōu)勢(shì)增加氣液固三相界面接觸面積，極大強(qiáng)化了多相傳質(zhì)和傳熱，并顯著縮短反應(yīng)時(shí)間到分鐘級(jí)甚至秒級(jí)。
目前連續(xù)流加氫反應(yīng)器主要有壁載式、填充式和漿料式三種路線。文獻(xiàn)中報(bào)道的連續(xù)流脫保護(hù)反應(yīng)基本選擇填充式連續(xù)流微反應(yīng)器(圖1)，其軸向返混通常較小，使氣液兩相的停留時(shí)間分布較窄，可減少連串副反應(yīng)。
其次，由于微反應(yīng)器體積較小，其氫氣滯留量相對(duì)較少，且催化劑因固載化而無(wú)須分離，操作安全性較高。近年來(lái)，連續(xù)流非均相加氫技術(shù)因其安全、高效等特點(diǎn)已得到越來(lái)越多的關(guān)注。
傳統(tǒng)一般采用高壓加氫間歇釜工藝，存在氣液傳質(zhì)效率低，操作安全性差，氫解效率低等問(wèn)題。采用連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)進(jìn)行非均相催化加氫脫保護(hù)，可以利用其較高的氣液傳質(zhì)效率和平推流特性實(shí)現(xiàn)高選擇性脫保護(hù)，并顯著縮短反應(yīng)時(shí)間。
相比于普遍使用但危險(xiǎn)系數(shù)較高的加氫釜，以及成本高廢物處理難度大的均相加氫方法，清華大學(xué)化工系張吉松教授及其團(tuán)隊(duì)目前開發(fā)的微填充床技術(shù)通過(guò)把催化劑填充到相應(yīng)的管道固定中，跟微反應(yīng)器結(jié)合，料液和氫氣通過(guò)微反應(yīng)器和微填充床即可完成反應(yīng)。使用實(shí)驗(yàn)室級(jí)別的反應(yīng)器即可完成醫(yī)藥、精細(xì)化工行業(yè)要求的幾百公斤級(jí)別的生產(chǎn)。
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