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微反應(yīng)器中連續(xù)還原胺化反應(yīng)的研究進展
張家昊，李盈盈，徐彥琳，尹佳濱，張吉松
清華大學化學工程系，化學工程聯(lián)合國家重點實驗室，北京100084
引用本文
張家昊, 李盈盈, 徐彥琳, 等. 微反應(yīng)器中連續(xù)還原胺化反應(yīng)的研究進展[J]. 化工進展, 2024, 43(1): 186-197.
DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2023-1479
摘要
還原胺化反應(yīng)是一種把醛(酮)轉(zhuǎn)化為胺類物質(zhì)的有效方法。還原胺化反應(yīng)路徑復(fù)雜，影響因素眾多，合適的反應(yīng)條件能夠提升反應(yīng)效率和選擇性。本文總結(jié)了還原胺化反應(yīng)常見的催化體系及催化劑、溶劑、溫度、底物性質(zhì)以及氨/水/酸的加入對反應(yīng)的影響。基于這些影響因素，進一步介紹了連續(xù)微反應(yīng)器技術(shù)在還原胺化過程中的應(yīng)用，總結(jié)了以伯胺/仲胺/叔胺為目標產(chǎn)物的連續(xù)還原胺化過程、以硝基化合物為原料的連續(xù)還原胺化過程、酶催化及無催化劑的連續(xù)還原胺化過程。微反應(yīng)器中的溫度控制、傳質(zhì)強化和停留時間分布能進一步實現(xiàn)反應(yīng)強化和選擇性提升?；谖⒎磻?yīng)器的連續(xù)還原胺化技術(shù)及該技術(shù)與新型催化材料的結(jié)合有望在胺類物質(zhì)的生產(chǎn)領(lǐng)域扮演越來越重要的角色。
胺類作為一種十分重要的化學物質(zhì)，是合成染料、表面活性劑、氣體凈化劑、藥物、生物分子、農(nóng)用化學品和聚合物等產(chǎn)品的關(guān)鍵前體和中間產(chǎn)物，在化學、生物學、醫(yī)學、能源、材料和環(huán)境等不同的科學領(lǐng)域都有著廣泛應(yīng)用。值得注意的是，胺官能團存在于大多數(shù)藥物和生物分子中，是構(gòu)成生命分子的重要組成部分，隨著制藥等領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，高效合成胺類物質(zhì)的方法學引起研究者的廣泛關(guān)注。胺的傳統(tǒng)生產(chǎn)方法有很多種，如腈基加氫、硝基加氫、鹵化物的直接胺化等。還原胺化反應(yīng)是一種把醛(酮)直接轉(zhuǎn)化為胺類物質(zhì)的有效方法，其反應(yīng)過程通常是醛/酮和氨(胺類物質(zhì))通過縮合反應(yīng)生成亞胺(席夫堿)，隨后與還原性物質(zhì)接觸，亞胺的碳氮雙鍵被還原生成胺類化合物。當分子氫作為還原劑時，該反應(yīng)只有水為理論副產(chǎn)物，原子利用效率高，反應(yīng)綠色環(huán)保。此外，該反應(yīng)還具有原料簡單易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)底物范圍豐富等優(yōu)點，具有優(yōu)異的工業(yè)應(yīng)用前景。但是由于還原胺化反應(yīng)路徑較為復(fù)雜，反應(yīng)過程中常伴隨多種副反應(yīng)。以較為常見的一類使用氨氣和氫氣為原料的還原胺化反應(yīng)為例(圖1)，在該過程中醛(酮)可能發(fā)生還原反應(yīng)生成附加價值較低的醇類物質(zhì)，而亞胺作為不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物，也很容易和醛(酮)繼續(xù)反應(yīng)生成更高一級的胺類物質(zhì)或多聚體，造成目標產(chǎn)物的選擇性降低。由于反應(yīng)機理復(fù)雜，影響因素眾多，通過還原胺化反應(yīng)實現(xiàn)高選擇性的胺類物質(zhì)規(guī)模化生產(chǎn)十分具有挑戰(zhàn)性。
圖1 使用氨氣和氫氣為原料的還原胺化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)示意圖
傳統(tǒng)還原胺化反應(yīng)通常在間歇反應(yīng)釜中進行，較差的傳質(zhì)傳熱效果使得反應(yīng)往往需要高溫高壓條件，且需要較長的反應(yīng)時間(數(shù)小時甚至數(shù)十小時)，這不僅降低了生產(chǎn)效率，而且?guī)砹税踩[患。此外，難以精確控制反應(yīng)條件和復(fù)雜的反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)使得還原胺化反應(yīng)選擇性進一步降低。連續(xù)微反應(yīng)器技術(shù)的發(fā)展給還原胺化反應(yīng)帶來了新的思路。與傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器相比，微反應(yīng)器具有更高的比表面積(104~106數(shù)量級)，且其流動和分散尺度比傳統(tǒng)反應(yīng)器要小1~2個數(shù)量級，這些特征使得微反應(yīng)器具有十分優(yōu)異的傳質(zhì)和傳熱效率，能夠有效減少反應(yīng)時間，提升反應(yīng)效率，降低壓力和溫度，并進一步帶來本質(zhì)安全性的提升。微反應(yīng)器具有的體積小、效率高的優(yōu)點使得易燃易爆的反應(yīng)物滯存體積極小，工藝具有更好的本質(zhì)安全性。此外，微反應(yīng)器內(nèi)流動更接近理想狀態(tài)下的平推流，能夠更精確地控制反應(yīng)時間，不僅能抑制過度還原等副反應(yīng)的發(fā)生，還為動力學的研究提供了一個理想平臺。目前連續(xù)均相還原胺化反應(yīng)通常在微型管式反應(yīng)器(柱塞流反應(yīng)器)中進行，而非均相還原胺化反應(yīng)往往在微填充床反應(yīng)器中進行，壁載式反應(yīng)器也有應(yīng)用。本文作者課題組曾對上述類型反應(yīng)器的主要特征和優(yōu)缺點進行過總結(jié)，因此本文不再詳述。此外，有研究者利用3D打印技術(shù)設(shè)計了微反應(yīng)器內(nèi)部的靜態(tài)混合層(圖2)，實現(xiàn)了對微反應(yīng)器內(nèi)幾何結(jié)構(gòu)的精確控制，從而有效控制內(nèi)部流場，減少流量控制不均和壓降問題。該類反應(yīng)器應(yīng)用于還原胺化反應(yīng)時展現(xiàn)出很高的反應(yīng)效率和反應(yīng)選擇性。
圖2 利用3D打印技術(shù)設(shè)計的微反應(yīng)器內(nèi)靜態(tài)混合層
本文針對微反應(yīng)器中連續(xù)還原胺化反應(yīng)的研究進展進行了總結(jié)，首先分析了還原胺化過程中常見的催化劑及關(guān)鍵影響因素。在此基礎(chǔ)上，進一步總結(jié)了不同類型的連續(xù)還原胺化反應(yīng)和微反應(yīng)器技術(shù)在此過程中的應(yīng)用現(xiàn)狀，最后對此技術(shù)的未來發(fā)展進行了展望。
1 還原胺化反應(yīng)主要影響因素
由于還原胺化反應(yīng)是一類較為特殊和復(fù)雜的反應(yīng)體系，因此在介紹微反應(yīng)器中連續(xù)還原胺化反應(yīng)前，首先對該反應(yīng)的普遍方法和一般規(guī)律進行歸納總結(jié)，以便讀者對該類反應(yīng)有一個較為明確的了解。在本節(jié)中所述的規(guī)律和例子并非全是基于微反應(yīng)器系統(tǒng)得出，但是在實踐過程中這些信息具有通用性，可以加深對還原胺化反應(yīng)的理解，對于微反應(yīng)系統(tǒng)下的反應(yīng)參數(shù)確定和條件優(yōu)化工作也具有指導(dǎo)意義。
1.1 催化劑對反應(yīng)的影響
催化劑對于還原胺化反應(yīng)的速率及產(chǎn)物分布往往具有決定性的影響，催化劑載體和活性金屬都有可能影響反應(yīng)結(jié)果。催化劑載體往往會影響比表面積、孔容、酸度、金屬分散度、產(chǎn)物和反應(yīng)物的擴散等過程。對于多數(shù)反應(yīng)體系，載體對反應(yīng)活性影響較大，但對反應(yīng)選擇性影響較小。但在一些特殊體系的研究中，催化劑載體類型及載體與活性金屬的相互作用也會對反應(yīng)選擇性產(chǎn)生明顯影響。
對于多數(shù)反應(yīng)體系，當活性金屬種類不同時，無論是整體反應(yīng)活性還是最終產(chǎn)物分布，都會有很大的差別，這可能是由于不同金屬與反應(yīng)中間產(chǎn)物(一級亞胺和二級亞胺)具有不同的相互作用。近年來，貴金屬Ru、Rh在伯胺的選擇性合成中使用較廣。由于貴金屬價格昂貴，非貴金屬Ni、Co和Fe也逐漸被開發(fā)用于伯胺合成。仲胺和叔胺的選擇性合成多使用Pd、Pt、Au等催化劑。一些在伯胺合成中表現(xiàn)較好的金屬如Ru、Rh、Ni、Co等也有用于仲胺合成的報道，此外，Cu催化劑也曾應(yīng)用于該類反應(yīng)中。值得一提的是，多數(shù)仲胺和叔胺合成是通過醛(酮)與胺的反應(yīng)實現(xiàn)的，但Pd、Pt金屬催化劑還可以用于氨和醛(酮)一步法直接生成仲胺。在此過程中，一個氨分子需要同兩個醛(酮)分子結(jié)合來生成對應(yīng)仲胺，反應(yīng)機理較為復(fù)雜，實現(xiàn)高選擇性較為困難。針對上文中提到的高選擇性還原胺化反應(yīng)體系進行了簡要總結(jié)，相關(guān)內(nèi)容見表1。
表1 常見還原胺化反應(yīng)中用于高選擇性胺類物質(zhì)合成的案例
除金屬催化劑外，也有學者開發(fā)過酶催化劑或使用還原性鹽等無催化劑的還原胺化過程，在本文2.2.2節(jié)有關(guān)于此類反應(yīng)的總結(jié)與討論。
1.2 溶劑的影響
溶劑也是還原胺化反應(yīng)的重要影響因素，溶劑-催化劑的相互作用可能會影響反應(yīng)物或中間產(chǎn)物的吸附，進而影響反應(yīng)活性和選擇性。Song等曾探究環(huán)己酮還原胺化反應(yīng)過程的溶劑效應(yīng)，根據(jù)在不同溶劑體系下的表觀反應(yīng)動力學結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在非質(zhì)子極性類溶劑中，溶劑分子和催化劑相互作用較強導(dǎo)致活性位點減少，雙鍵加氫的速率被限制，亞胺成為主要產(chǎn)物。而在質(zhì)子和非質(zhì)子非極性溶劑中，溶劑分子和催化劑的相互作用較弱，加氫速率不會被抑制，決定產(chǎn)物分布的主要步驟是亞胺和二級亞胺的生成，由于質(zhì)子溶劑能促進氨/亞胺和酮的反應(yīng)，因此這類溶劑中伯胺的選擇性往往更高。
1.3 溫度的影響
溫度也是影響還原胺化反應(yīng)的重要因素，但溫度的影響趨勢會隨反應(yīng)體系發(fā)生明顯變化。在以苯甲醛為底物的還原胺化反應(yīng)研究中，發(fā)現(xiàn)溫度主要影響二級亞胺向伯胺轉(zhuǎn)化過程，高溫下中間產(chǎn)物二級亞胺選擇性明顯降低且伯胺選擇性升高，當二級亞胺完全轉(zhuǎn)化后，溫度不再對反應(yīng)選擇性有明顯影響[圖3(a)]。但是在以糠醛作為還原胺化反應(yīng)產(chǎn)物時，Dong等發(fā)現(xiàn)溫度與伯胺的收率存在火山形曲線關(guān)系，即低溫下反應(yīng)未能完全進行，而高溫容易發(fā)生過度加氫等副產(chǎn)物，造成伯胺選擇性下降[圖3(b)]。同時，不同催化劑和溶劑體系也可能對應(yīng)不同的溫度影響，如前文提到的PtMo納米線催化體系中，間二甲苯溶劑中溫度升高(40~80℃)更有利于二級亞胺向仲胺的轉(zhuǎn)化，而同一模板反應(yīng)在以異丙醇為溶劑的Pd催化體系下，室溫下二級亞胺已經(jīng)完全反應(yīng)，但是苯甲醇的選擇性較高，需進一步降低溫度，才能提高仲胺的選擇性?？傮w來看，溫度對于催化劑活性有直接影響，不同還原胺化反應(yīng)體系下對催化劑的活性要求不同，因此溫度的影響需結(jié)合具體反應(yīng)體系來進一步分析優(yōu)化。值得一提的是，由于溫度對反應(yīng)影響的復(fù)雜性，更凸顯了精確溫度控制的必要。因為加氫過程伴隨著放熱，對于存在最佳溫度范圍的還原胺化體系，微反應(yīng)器的應(yīng)用將進一步提升反應(yīng)效果。
圖3 以苯甲醛及糠醛為底物的還原胺化反應(yīng)溫度影響
1.4 氨加入的影響
對于以伯胺為目標產(chǎn)物的反應(yīng)，氨醛比對選擇性有著十分重要的影響，氨濃度的增加有利于伯胺選擇性的提高。根據(jù)圖1所示的反應(yīng)機理，二級亞胺的形成伴隨著脫氨反應(yīng)，因此過量的氨可能會抑制二級亞胺的形成，進而使得其對應(yīng)加氫副產(chǎn)物選擇性降低。此外，氨也有其他作用機理，Luo等通過DFT模擬計算發(fā)現(xiàn)當催化劑表面有氨吸附時，二級亞胺更難吸附在催化劑表面(吸附能增加甚至變?yōu)檎?，且隨著氨濃度的增加一級亞胺和二級亞胺的吸附能差距不斷增大，這意味著對于一級亞胺吸附占據(jù)優(yōu)勢的體系，氨吸附會進一步增強其選擇性吸附，從而導(dǎo)致伯胺選擇性上升。Heinen等則發(fā)現(xiàn)，在苯甲醛還原胺化過程中，反應(yīng)的最終產(chǎn)物伯胺/仲胺都是由二級亞胺轉(zhuǎn)化而來的。以二級亞胺作為起始物研究加氫反應(yīng)，隨著氨的加入量增加，仲胺的初始生成速率保持不變，但平均速率逐漸降低，因此研究者們認為二級亞胺會和氨反應(yīng)生成某一中間產(chǎn)物，相比二級亞胺該物質(zhì)更易吸附在催化劑表面并和氫氣反應(yīng)生成伯胺?；趧恿W模型，可以更準確地分析氨加入的影響。催化過程中兩個主要步驟為亞胺加氫步驟和二級亞胺與氨的加成步驟。亞胺加氫步驟中，氫氣的反應(yīng)級數(shù)為零級，而二級亞胺和氨的加成步驟中，氨的反應(yīng)級數(shù)為一級。因此兩步驟的相對快慢直接由氨的濃度決定。針對該模型可進一步分析氨濃度和反應(yīng)時間的關(guān)系。
1.5 酸加入的影響
酸的加入對于還原胺化反應(yīng)也有明顯影響。如前所述，還原胺化反應(yīng)第一步為醛(酮)和氨(胺)的親核加成過程，酸的引入可以促進羰基的質(zhì)子化，加快醛(酮)與胺的反應(yīng)速率。當該步驟為整體反應(yīng)的決速步驟時，研究者往往會通過添加酸或者在催化劑上引入酸性位點來增加反應(yīng)速率。如Vidal等研究發(fā)現(xiàn)在Pt/TiO2催化還原胺化成環(huán)反應(yīng)過程中，速率控制步驟為亞胺中間體的形成步驟，而Pt金屬上解離的氫在TiO2載體上溢出會產(chǎn)生質(zhì)子酸性位點，從而有效催化這一過程，提升整體反應(yīng)速率。相同地，當甲酸或甲酸銨添加到該類體系中，反應(yīng)往往也會有較好的效果。Christie等曾報道，當乙酸與反應(yīng)物以1∶1的比例加入時，還原胺化反應(yīng)的醇產(chǎn)率降低9%，而對應(yīng)胺產(chǎn)物增加8%。這是由于乙酸加速了縮合反應(yīng)步驟，因此醛的直接加氫產(chǎn)物變少，而亞胺加氫產(chǎn)物生成變多。但是不同的反應(yīng)體系所需的酸性是不一致的，因此很難開展定量分析，如在Huang等的研究體系中，乙酸的酸性不足以催化縮合過程，需要使用酸性更強的三氟乙酸。此外，一鍋法硝基化合物加氫與還原胺化反應(yīng)工藝中，亞胺形成過程往往也是速率控制步驟，因此研究者們會通過引入酸性位點來促進該類過程的發(fā)生。
除影響亞胺形成過程，加氫過程也會受酸的影響，如酸性條件可以質(zhì)子化伯胺，阻止其后續(xù)與醛(酮)的反應(yīng)，從而進一步提升反應(yīng)選擇性。催化劑的酸性位點可能會調(diào)節(jié)中間產(chǎn)物在催化劑表面的濃度，進而對反應(yīng)速率和選擇性產(chǎn)生影響。亦有報道表明催化劑表面的酸性位點和氮原子的相互作用能夠活化亞胺等中間產(chǎn)物，增加加氫/氫解步驟的反應(yīng)速率，使得反應(yīng)能在更低的溫度下完成。酸性位點效應(yīng)還可以和金屬/載體的相互作用相協(xié)同，進一步增加反應(yīng)活性和選擇性。值得一提的是，雖然酸性物質(zhì)或酸性位點的引入對還原胺化反應(yīng)有促進效果，但其強度和濃度需要根據(jù)不同反應(yīng)體系進行調(diào)整，否則有可能給反應(yīng)帶來負面影響。如醛和醇類溶劑的縮醛反應(yīng)也是一個典型的酸催化反應(yīng)，該反應(yīng)會造成反應(yīng)選擇性降低，亦有研究者發(fā)現(xiàn)過強的酸性位點導(dǎo)致胺類物質(zhì)的強吸附，引發(fā)了催化劑失活問題。
1.6 水的影響
水對還原胺化反應(yīng)的影響較為復(fù)雜，在不同體系和不同加入量下，水的影響結(jié)果是完全不同的。水最為直接的影響在縮合反應(yīng)步驟，由于亞胺在水中很容易水解，因此水的加入往往會使得反應(yīng)難以發(fā)生。如Nuzhdin等發(fā)現(xiàn)當甲醇含水質(zhì)量分數(shù)從0.02%增加到0.10%時，亞胺產(chǎn)率降低了4%；在環(huán)己酮還原胺化反應(yīng)中，Song等曾發(fā)現(xiàn)當水作為溶劑時，還原胺化反應(yīng)基本難以發(fā)生；Santoro等在研究對甲氧基苯乙酮與苯胺的還原胺化反應(yīng)時，也曾發(fā)現(xiàn)水的加入會促進水解反應(yīng)的發(fā)生。此外，有些還原劑在水中是不穩(wěn)定的，因此一些工藝流程中會使用分子篩來去除反應(yīng)本身產(chǎn)生的水。但是一些反應(yīng)體系中加入水可能會帶來正面影響，如Le等研究發(fā)現(xiàn)，在2,5-二甲?；秽倪€原胺化過程中，水的加入能大大增加目標產(chǎn)物的產(chǎn)率。研究者認為這是由于適當水的存在抑制了二級亞胺生成等副反應(yīng)，導(dǎo)致伯胺收率的上升，亦有研究者曾提出水的加入能抑制胺類物質(zhì)對催化劑的毒化作用，從而延長催化劑壽命，Enthaler也曾報道過反應(yīng)體系中除水劑的加入使得催化劑快速失活的現(xiàn)象。此外，在使用甲酸銨作為反應(yīng)物的一類還原胺化反應(yīng)中，水的加入能促進甲酸銨中H和N元素的釋放，從而增加整體反應(yīng)速率。
1.7 溫度、反應(yīng)物性質(zhì)對還原胺化過程縮合步驟的影響
縮合步驟有時為整體反應(yīng)的速率控制步驟，因此會對反應(yīng)時間產(chǎn)生影響。此外，該步驟還可以進一步影響反應(yīng)選擇性。對于多數(shù)反應(yīng)體系，該步驟速率快、轉(zhuǎn)化率高時，醛(酮)更易轉(zhuǎn)化為亞胺，從而避免了直接加氫生成醇的副反應(yīng)，有利于反應(yīng)選擇性的提升。但有些特殊亞胺會自聚合成難還原化合物，此時反應(yīng)選擇性反而會降低。在前文中曾總結(jié)過溶劑、酸性物質(zhì)及水對亞胺形成的影響，此外，反應(yīng)溫度及反應(yīng)物本身的性質(zhì)也會通過影響縮合步驟來影響還原胺化反應(yīng)效果。
Nuzhdin等發(fā)現(xiàn)，當苯甲醛與苯胺的縮合反應(yīng)溫度從25℃增加到60℃時，亞胺產(chǎn)物產(chǎn)率從94%降低到89%，考慮到升溫會導(dǎo)致反應(yīng)速率增加，高溫下亞胺含量的降低應(yīng)和熱力學有關(guān)，即該縮合反應(yīng)過程為放熱過程。Blanden等關(guān)于縮合反應(yīng)平衡的研究也支持這一結(jié)論。但也有一些研究者提出過相反的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)有些底物對應(yīng)的縮合反應(yīng)過程是吸熱的。
反應(yīng)物本身性質(zhì)對亞胺的形成也有很明顯的影響。如當苯胺的鄰位帶有取代基時，其與苯甲醛的縮合反應(yīng)速率明顯降低，這可能是空間位阻導(dǎo)致的，該效應(yīng)同樣可以用來解釋酮相較醛類物質(zhì)往往更難發(fā)生還原胺化反應(yīng)。此外，含有烷烴取代基的亞胺可能不穩(wěn)定，因此脂肪胺的縮合反應(yīng)效果往往不如芳香胺。電子效應(yīng)也會對反應(yīng)產(chǎn)生影響，總體來看對羰基的吸電子效應(yīng)和對胺基的供電子效應(yīng)有利于反應(yīng)的發(fā)生。如當供電子基存在于苯胺的對位和間位上時，胺的親核性會變強，更易與醛發(fā)生反應(yīng)。反之，鹵素取代基的吸電子效應(yīng)會降低對應(yīng)胺的親核性，不利于反應(yīng)發(fā)生。
2 微反應(yīng)器中連續(xù)還原胺化反應(yīng)
2.1 金屬催化劑催化的還原胺化反應(yīng)
2.1.1 以仲胺/叔胺為目標產(chǎn)物的還原胺化反應(yīng)
仲胺/叔胺是十分常見的兩類具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的胺類物質(zhì)，被廣泛應(yīng)用于染料、醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域，其通式分別為R2NH和R3N，表示氨分子中有兩/三個氫原子被烴基取代。如前所述，該過程一般以伯胺和仲胺為原料，其相應(yīng)連續(xù)還原胺化反應(yīng)已經(jīng)有了較為成熟的研究和應(yīng)用。
Nuzhdin等曾基于貴金屬及非貴金屬基催化劑研究過不同類型的醛類和胺類化合物的兩步法還原胺化反應(yīng)，該過程由縮合步驟及連續(xù)還原步驟組成(圖4)。首先，基于Cu-Al水滑石催化劑研究了芳香醛、呋喃醛的還原胺化反應(yīng)，結(jié)果表明該催化劑十分適用于上述反應(yīng)體系，能實現(xiàn)高選擇性的胺類物質(zhì)合成(最高至99%)。Cu-Al水滑石體系雖然能提供較高的收率，但是其反應(yīng)溫度和壓力較高(80~100℃，1~2MPa)，研究者們進一步開發(fā)了貴金屬催化劑反應(yīng)體系，Pt類催化劑(Pt/Al2O3及Pt/C)可以在十分溫和的條件下催化該類反應(yīng)(25~55℃，0.5MPa)，且收率最高可達99%。Laroche等通過應(yīng)用連續(xù)流動技術(shù)，使得反應(yīng)物在特定時間內(nèi)完成反應(yīng)后自動與催化劑分離，從而抑制各類過度加氫反應(yīng)。因此，基于商業(yè)Pt/C催化劑的連續(xù)還原胺化過程展現(xiàn)出很好的適用性和官能團耐受性。在所測試的34種底物中，有31種底物對應(yīng)的胺收率超過90%，且具有鹵素、腈基、吡啶等基團的化合物在反應(yīng)時官能團基本不會被破壞。同樣基于Pt/C催化劑，Gao等曾報道過具有更復(fù)雜結(jié)構(gòu)底物的還原胺化反應(yīng)。如圖5所示，在微填充床反應(yīng)器中，1,6-己二胺(HMDA)與2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮(TAA)發(fā)生連續(xù)反應(yīng)，一個HMDA分子同時與兩個TAA發(fā)生反應(yīng)，生成含有兩個胺基的對稱結(jié)構(gòu)產(chǎn)物N,N'-雙(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,6己二胺(DTMPA)。連續(xù)條件下，最終目標產(chǎn)物收率可達97%，由于微反應(yīng)器對傳質(zhì)過程的強化，反應(yīng)在低壓下即可快速發(fā)生，系統(tǒng)壓力和反應(yīng)時間相比釜式反應(yīng)器得到顯著降低(從4MPa降低到2MPa，從2h降低到12min)。
圖4 兩步法仲胺合成路線示意圖
(1bar=0.1MPa)
圖5 DTMPA合成路線
Polidoro等曾針對生物質(zhì)衍生物糠醛和糠胺的還原胺化進行研究，利用甲殼素制備了N摻雜的碳載體，負載在該材料上的鈀納米粒子分散均勻，催化活性和穩(wěn)定性顯著提高，胺類物質(zhì)的選擇性優(yōu)于商用Pd/C催化劑(由58%提升至86%)。通過在連續(xù)流動條件下進行反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)化，最終在室溫下(25℃)實現(xiàn)了89%的目標仲胺產(chǎn)率。Chieffi等則嘗試使用FeNi催化劑來催化糠醛及羥甲基糠醛與復(fù)雜胺類物質(zhì)的還原胺化反應(yīng)，最高收率可達90%。此外，以生物質(zhì)衍生物(如乙酰丙酸、乙酰丙酸乙酯)作為反應(yīng)底物，通過還原胺化及分子內(nèi)酰胺化反應(yīng)可以形成具有多元環(huán)結(jié)構(gòu)的仲胺或叔胺(圖6)，該類還原胺化成環(huán)反應(yīng)近年來也頗受關(guān)注。如上述FeNi催化劑用于此類反應(yīng)時可以提供較為滿意的收率(91%)。Wang等制備了SiO2負載的磷化鎳催化劑，用于乙酰丙酸酯和伯胺的還原胺化成環(huán)反應(yīng)。在填充床反應(yīng)器中，己胺和乙酰丙酸酯的反應(yīng)可以取得相當高的目標產(chǎn)物收率(94%)。在接下來的研究中，研究者們進一步探究了催化劑的前體溶液，反應(yīng)溫度及載體對該反應(yīng)性能的影響。最終目標產(chǎn)物收率進一步升高到98%。貴金屬催化劑也曾用于連續(xù)還原胺化成環(huán)反應(yīng)，如前文曾提及的Pt/TiO2催化劑應(yīng)用于該類反應(yīng)時展現(xiàn)了很好的反應(yīng)活性和反應(yīng)選擇性，其連續(xù)反應(yīng)流程條件十分溫和，且可以在無溶劑下發(fā)生反應(yīng)。
圖6 生物質(zhì)衍生物的成環(huán)還原胺化反應(yīng)示意圖
2.1.2 以伯胺為目標產(chǎn)物的還原胺化反應(yīng)
以伯胺為目標產(chǎn)物的還原胺化反應(yīng)往往使用氨為氮源，相比于二級亞胺，醛(酮)化合物與氨的加成產(chǎn)物一級亞胺往往十分活潑，極易與原料或自身發(fā)生反應(yīng)，造成最終目標產(chǎn)物的選擇性下降。此外，伯胺本身較為活潑的化學性質(zhì)也使得其選擇性制備十分困難。
Falus等對微反應(yīng)器內(nèi)酮連續(xù)還原胺化的工藝過程進行過初步探索。研究者們選擇甲酸氨作為反應(yīng)物，同時為反應(yīng)提供氫源和氮源，并選擇了Pd/C催化該反應(yīng)(圖7)。初期實驗在釜式反應(yīng)器進行，實驗結(jié)果表明Pd/C催化劑對脂肪族和脂環(huán)族酮有著更突出的催化效果。隨后，Pd/C催化劑成功應(yīng)用于連續(xù)反應(yīng)系統(tǒng)，與間歇操作方式相比，微反應(yīng)器中的連續(xù)還原胺化反應(yīng)能在更短的時間內(nèi)提供相同甚至更高伯胺收率。但是高負載量的貴金屬催化劑(10% Pd/C)使得反應(yīng)的催化劑成本較高，而甲酸銨作為反應(yīng)物易產(chǎn)生廢液且過程會有二氧化碳產(chǎn)生。
圖7 Falus等設(shè)計的酮類物質(zhì)還原胺化反應(yīng)流程
近年來，非貴金屬催化劑在伯胺合成領(lǐng)域有了較為廣泛的應(yīng)用，Li等基于非貴金屬鎳成功實現(xiàn)了生物質(zhì)衍生物轉(zhuǎn)化為伯胺的還原胺化過程。研究者們發(fā)現(xiàn)Co金屬的引入能夠進一步提升催化劑活性，且催化劑零價態(tài)鎳鈷金屬的總含量與反應(yīng)活性存在密切聯(lián)系。隨后，研究者利用微填充床反應(yīng)器來快速合成伯胺，更精確的反應(yīng)時間控制能夠在一定程度上避免過度加氫反應(yīng)及產(chǎn)物伯胺進一步反應(yīng)生成二級、三級胺的過程。最終，在微填充床反應(yīng)器中成功實現(xiàn)了82%的伯胺收率。但在長周期實驗中，研究者們觀察到零價Co的不斷減少，并最終導(dǎo)致了催化活性降低。
本文作者課題組基于微填充床反應(yīng)器設(shè)計了伯胺的高選擇性連續(xù)合成工藝，并成功使用非貴金屬Ni/SiO2催化劑實現(xiàn)了溫和條件下的還原胺化反應(yīng)(圖8)。其中苯甲醛還原胺化反應(yīng)作為模板反應(yīng)，在70℃、1MPa的反應(yīng)條件下，目標產(chǎn)物苯甲胺收率達到99%，且停留時間僅為3.5min，該反應(yīng)系統(tǒng)可以穩(wěn)定運行200h，沒有觀察到催化活性的減弱。該工藝流程進行了底物拓展，結(jié)果證明一系列醛、酮類化合物以及生物質(zhì)衍生物糠醛都能成功反應(yīng)并得到令人滿意的收率(90%~99%)。此外，基于此連續(xù)系統(tǒng)和貴金屬Pt/SiO2催化劑，還實現(xiàn)了以氨為氮源直接合成二級胺的反應(yīng)。同樣以苯甲醛為模板反應(yīng)物，在30℃、2MPa的反應(yīng)條件下，目標產(chǎn)物二芐胺收率達到95%，且停留時間僅為3.5min，并進一步建立了相關(guān)的反應(yīng)動力學模型。對比釜式反應(yīng)器中貴金屬催化二級胺形成的動力學模型，連續(xù)模型的控制步驟反應(yīng)速率常數(shù)(以單位貴金屬質(zhì)量為基準)相比間歇過程提高了4倍以上，充分體現(xiàn)了微反應(yīng)器對傳質(zhì)的強化效果。
圖8 用于高選擇性伯胺合成的連續(xù)還原胺化工藝
2.1.3 以硝基化合物為原料的還原胺化反應(yīng)
使用硝基化合物作為還原胺化反應(yīng)底物可進一步降低原料成本，硝基化合物在催化劑表面首先發(fā)生加氫反應(yīng)生成胺類物質(zhì)，隨后原位和醛(酮)發(fā)生還原胺化反應(yīng)生成對應(yīng)的仲胺/叔胺(圖9)。該反應(yīng)的亞胺形成步驟往往是速率控制步驟，而應(yīng)用連續(xù)微反應(yīng)器技術(shù)可以保證還原后的胺基和醛(酮)快速混合發(fā)生反應(yīng)，從而抑制醛(酮)加氫過程，提升反應(yīng)效率和胺類物質(zhì)選擇性。釜式反應(yīng)器中的同類型研究往往需要很長反應(yīng)時間或采用具有不同反應(yīng)條件的多個步驟才能實現(xiàn)仲胺合成，而微反應(yīng)器中的流動合成方案在一步反應(yīng)中就可同時完成多個過程，且停留時間很短，反應(yīng)效率很高。
圖9 硝基化合物的還原胺化反應(yīng)
Nuzhdin等曾基于微填充床反應(yīng)器對該類工藝流程進行廣泛研究，通過應(yīng)用Au/Al2O3和Ag/ Al2O3催化劑，研究者們設(shè)計了芳香族和脂肪族醛與硝基芳烴的連續(xù)還原胺化工藝流程，硝基苯和對硝基苯能夠順利與多種醛類物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)并提供令人滿意的收率(多數(shù)案例80%~99%)。此外，研究者們進一步發(fā)現(xiàn)Au/Al2O3催化體系可以實現(xiàn)對硝基和亞胺的選擇性加氫而不破壞碳碳雙鍵，因此該催化工藝可成功應(yīng)用于不飽和仲胺的選擇性合成。研究者還開發(fā)了非貴金屬Cu/Al2O3催化劑用于硝基化合物還原胺化反應(yīng)，該催化劑對于硝基芳烴和脂肪醛的還原胺化反應(yīng)十分有效。盡管相比Au/Al2O3催化劑，Cu/Al2O3體系的反應(yīng)溫度往往較高，且時空收率僅為貴金屬體系的1/3~1/4，但該研究為連續(xù)流系統(tǒng)中應(yīng)用非貴金屬催化該類反應(yīng)提供了很好的思路。
2.2 非金屬催化劑催化的還原胺化反應(yīng)
2.2.1 酶催化還原胺化反應(yīng)
除金屬催化劑外，生物酶也可用于催化還原胺化反應(yīng)，相比傳統(tǒng)催化體系，酶催化反應(yīng)更為綠色環(huán)保，且在手性胺的選擇性合成上具有明顯優(yōu)勢。Mangas-Sanchez等基于耐熱真菌還原氨酶開發(fā)了具有廣闊適用性的手性胺合成體系。在該研究中，連續(xù)化合成工藝的應(yīng)用使得整體催化效率進一步提高，酶催化頻率(TN)可達到14000，相應(yīng)產(chǎn)物的時空收率可達到8.1g/(L·h)。Croci等結(jié)合3D打印技術(shù)，制備了包埋酶催化劑的瓊脂水凝膠微反應(yīng)模塊，提升了反應(yīng)效率和固定化酶系統(tǒng)的穩(wěn)定性。將該模塊用于苯甲醛的還原胺化反應(yīng)可以得到近100%的伯胺收率，且長周期數(shù)據(jù)表明單位催化劑的苯甲胺合成量較傳統(tǒng)間歇工藝提升了3.5倍。
2.2.2 無催化劑的還原胺化反應(yīng)
一些還原性鹽或有機酸也可用于還原胺化反應(yīng)，此時，反應(yīng)不需要額外催化劑和外界氫源。該類型反應(yīng)往往為均相反應(yīng)，突出特點是反應(yīng)條件十分溫和，催化效率很高，但后續(xù)分離過程較為困難，相應(yīng)的工藝成本也會增加。Kim等提出過使用硼烷氨作為氫源的硝基化合物還原胺化方法，相比2.1.3節(jié)所述流程，該方法反應(yīng)條件十分溫和(室溫，0.28MPa)，且停留時間很短(小于1min)。Gilmore等報道了一種特殊的NaBH4柱填料用于連續(xù)還原胺化反應(yīng)，該系統(tǒng)有著廣泛的底物適用性，芳香醛、芳香酮、雜環(huán)醛、雜環(huán)酮、伯胺、仲胺及磺酰胺等都能轉(zhuǎn)化為對應(yīng)產(chǎn)物，且收率和純度都很高。此外，Ma等曾使用甲酸作為反應(yīng)物參與連續(xù)還原胺化成環(huán)反應(yīng)，相比于傳統(tǒng)間歇釜式工藝，該過程可以避免催化劑、添加劑及高沸點溶劑的使用。Wu等則進一步將反應(yīng)底物拓展到擁有更長鏈狀結(jié)構(gòu)和更為復(fù)雜官能團的物質(zhì)上，并成功合成了具有7元環(huán)結(jié)構(gòu)的酰胺化合物(圖10)，且只需使用水作為反應(yīng)溶劑。
圖10 無催化劑無添加劑的酮酸還原胺化成環(huán)反應(yīng)
3 結(jié)語與展望
連續(xù)微反應(yīng)器技術(shù)給還原胺化反應(yīng)帶來了新的思路和解決問題的方案。由于有著高效的傳熱傳質(zhì)速率，微反應(yīng)器體系能夠?qū)崿F(xiàn)溫和條件下的胺類物質(zhì)合成。該體系下反應(yīng)時間往往很短，能夠?qū)仔r甚至幾十小時的反應(yīng)縮短在幾分鐘內(nèi)進行，大大增加了生產(chǎn)效率。微型化和高效的生產(chǎn)過程帶來了空間便利且減少了危險反應(yīng)物的滯存體積，提升了生產(chǎn)過程的本質(zhì)安全性。還原胺化反應(yīng)有著復(fù)雜的反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)和多種不同甚至相互沖突的影響因素，微反應(yīng)器對反應(yīng)條件控制更為精確，能夠有效避免副反應(yīng)的發(fā)生，帶來更高的反應(yīng)選擇性。目前，研究者們基于微反應(yīng)器系統(tǒng)開發(fā)了各種類型的還原胺化工藝流程，相比間歇合成模式展示出更大優(yōu)勢?；谖⒎磻?yīng)器的連續(xù)還原胺化技術(shù)有望在胺類物質(zhì)的生產(chǎn)領(lǐng)域得到越來越廣泛的應(yīng)用。
結(jié)合相關(guān)研究進展，還原胺化的工藝流程拓展及相應(yīng)的催化材料的研發(fā)將是該領(lǐng)域未來的主要研究方向。從工藝流程來看，一些具有挑戰(zhàn)性的連續(xù)化工藝流程研究較少，且結(jié)果也不太令人滿意，如以酮類化合物為底物的還原胺化過程、以生物質(zhì)衍生物為底物的連續(xù)伯胺合成研究、以氨為氮源一步法直接合成仲胺和叔胺的研究及無溶劑化的連續(xù)還原胺化過程等。此外，連續(xù)還原胺化過程的發(fā)展需要進一步與高效催化劑的研發(fā)相結(jié)合。目前，多種新型高效催化劑，如單原子催化劑、原子簇催化劑、水滑石類催化劑、納米線催化劑及雙金屬催化劑等被開發(fā)用于還原胺化反應(yīng)，與常規(guī)催化劑和市售催化劑相比，這些新型催化劑在還原胺化反應(yīng)中有著更為出色的表現(xiàn)，但是這些性能測試往往在間歇釜中進行，較大的傳質(zhì)傳熱阻力還是在一定程度上限制了催化劑本身的性能發(fā)揮，因此基于高效新型催化劑和連續(xù)微反應(yīng)系統(tǒng)的還原胺化過程十分值得期待。相信隨著微反應(yīng)器技術(shù)與催化技術(shù)的不斷發(fā)展，微反應(yīng)器中連續(xù)還原胺化過程將在胺類物質(zhì)的生產(chǎn)領(lǐng)域扮演越來越重要的角色。
作者簡介
第一作者：張家昊，博士研究生，研究方向為微填充床反應(yīng)器內(nèi)還原胺化。
通信作者：張吉松，副教授，博士生導(dǎo)師，研究方向為微填充床反應(yīng)器中的加氫/氧化反應(yīng)、流動化學用于連續(xù)制藥、基于微器件的在線表征和分析技術(shù)。
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